Shadow Hearts: From the New World является третьей частью известной ролевой серии, одобренной критиками всего мира. Главный герой новой игры - Джонни Гарланд (Johnny Garland), 16-летний частный детектив, который потеряв отца, сестру и часть своих воспоминаний в несчастном случае, начинает расследование, в котором ему придется найти подозреваемого в убийстве преступника, сбежавшего из-под стражи. Когда Джонни, наконец, настигает подозреваемого, то становится свидетелем сверхъестественных событий - ужасный монстр появляется из зеленого свечения, которое известно, как «Окно», и просто проглатывает преступника. После этого инцидента серия ужасных событий, подобных этому, происходит в городах по всей стране.
Девушка Джонни - 21-летняя наемная убийца Шаниа (Shania) - коренная американская индианка, которая ищет эти самые «Окна» для того, чтобы закрыть их с помощью ее магических сил. Вместе они путешествуют по Северной и Южной Америкам, объединяясь с разнообразными колоритными персонажами, движимыми той же целью.