В Medal of Honor: Vanguard игрок берет на себя роль Фрэнка Кигана, члена 82-й воздушно-десантной дивизии, принимая участие в Сицилийской операции, в высадке в Нормандии и в Голландской операции, после которой Кигана переводят в 17-ю воздушно-десантную дивизию для участия в Рейнской операции.

Игрок может модифицировать оружие, например установив оптический прицел на винтовку M1 Garand или барабанный магазин на пистолет-пулемёт Томпсона, хотя эта возможность есть не на всех уровнях.

В начале каждой операции игрок десантируется на поле боя, причем можно приземлиться на разных местах карты, что дает разные возможности по поиску боеприпасов, расположению врагов, и повышает вариативность прохождения.

Эта игра была последней из серии Medal of Honor на консоли PS2, и последней игрой, в которой был режим Split Screen.