©Guilty Gear Isuka, как и все остальные игры серии, является файтингом, где игроку требуется выбрать себе персонажа из списка и сразиться с противником из числа тех же персонажей. Однако в отличие от всех предыдущих игр, ориентированных на бой между двумя оппонентами, Isuka даёт возможность сражаться и трём, и четырём игрокам на одной арене в любых комбинациях: двое на одного, трое на одного, двое на двое и каждый сам за себя. Кроме того, в игре имеется два боевых плана (линии) вместо одного, между которыми можно перемещаться, а разворот лицом к противнику выполняется не автоматически, а вручную. Это обусловлено тем, что у игрока может быть много оппонентов, и находиться они могут с разных сторон.
Критики приняли игру довольно прохладно, заявив, что, хотя Isuka содержит несколько оригинальных идей, реализованы они не лучшим образом. Основные нарекания вызвала как раз необходимость выполнять разворот вручную, которая присутствовала не только в боях трёх или четырёх игроков, но и в стандартных для файтингов сражениях один на один. Многие сочли, что это неудобно, а при игре против компьютера — ещё и сложно, поскольку компьютерные противники выполняют этот манёвр быстрее. Наличие двух боевых планов обозревателей тоже не порадовало, так как в игре весьма трудно различить, кто из персонажей на каком плане находится. Кроме того, скорости перемещения и атаки в Isuka остались высокими, как и в предыдущих играх серии, но для одновременного боя четырёх игроков действие стало слишком быстрым, а спецэффекты приёмов, выполняемых персонажами, зачастую перекрывали большую часть экрана, мешая следить за ходом сражения. В целом, Isuka была сочтена хорошей игрой, но сильно уступающей вышедшей незадолго до неё Guilty Gear XX#Reload.