Действие игры происходит в 2072 году, 20 лет спустя после событий оригинального Deus Ex и мировой экономической катастрофы, известной как Большой Коллапс (Great Collapse). Вам отводится роль Alex D (Алекса или Алексы Ди, поскольку пол персонажа вы выбираете сами), усовершенствованного нано-технологией агента, которому/которой пришлось в спешке спасаться из Чикаго. Похоже, что некий террорист-смертник взорвал детонатор с разрушительным нано-веществом в самом центре Города ветров с единственной целью стереть с лица земли Академию Тарсус - специальный центр подготовки таких агентов, как Alex.
Alex с однокашниками едва успели перебраться на другую базу Тарсуса в Сиэтле, но опасность не миновала. Вскоре они окажутся меж двух огней - между двумя противоположно настроенными фракциями, каждая из которых имеет свое собственное представление о том, каким должен стать мир после Коллапса. В роли Alex вам придется выбрать одну из сторон и использовать все свои способности в этой высокотехнологичной, ужасной, тайной войне.