В Японии приставка была выпущена 29 октября 1988 года. Изначально планировалось, что распространением новой консоли на территории США будет заниматься компания Atari, но стороны так и не смогли прийти к взаимовыгодному соглашению, в результате чего компания SEGA решила заниматься распространением консолей самостоятельно. Первые партии приставок завезли в Нью-Йорк и Лос-Анджелес 14 августа 1989 года, в другие города поставки поступили несколько позднее.
В Европе продажи начались лишь 30 ноября 1990 года. К тому времени предыдущая консоль, выпущенная компанией Sega — Sega Master System заняла солидную долю рынка, благодаря этому Sega Mega Drive быстро завоевала популярность. К тому же, сразу после появления новой приставки на европейских рынках, стартовала мощнейшая рекламная кампания. В это время было выпущено немало игр для новой платформы, многие были портированы с игровых автоматов — Altered Beast, Golden Axe, Ghouls 'n Ghosts, но было создано также немало самостоятельных проектов. Игра Sonic the Hedgehog разошлась рекордными тиражами на территории Северной Америки, Бразилии, Японии, а также ряда европейских стран.