Братство Стали направляет одного из своих новобранцев найти пропавших паладинов, которые, по мнению братства, находятся в городе Carbon (Карбон). В этом городе для новобранца находится много заданий от местного населения, первое из которых заключается в очистке склада от радиоактивных скорпионов. После этого герой отправляется на дно воронки, оставленной ядерными взрывами, где обнаруживает, что мэр города находится на стороне рейдеров, которые грабят и убивают людей в городе. После убийства мэра игрок возвращается в город и видит, что на город напали рейдеры и прячущиеся в обломках жители просят спасти их. Игроку приходится очистить все кварталы города от рейдеров и убить женщину, которая их возглавляет. При помощи Выходца из Убежища, главного героя оригинального Fallout, игрок направляется в город Los (Лос), в котором предположительно находятся мутанты. Далее нити ведут его в Церковь Лоста, культа, основанного в этом городе. Паладин Братства, Rhombus (Ромбус), просит игрока убить лидера культа по имени Blake (Блэйк). После извлечения ключа из тела убитого Блейка, игрок сопровождает Ромбуса в церковь, где паладина убивают мертвяки-самоубийцы, сразу после того как игрок получает ключ-карточку. Затем главный герой находит секретное убежище армии мутантов и в ходе борьбы с персонажем Attis (Аттис), генералом мутантов, теряет сознание и остаётся умирать. При помощи людей-жителей убежища, новобранец братства приходит в себя и отправляется в руины убежища мутантов в поисках Аттиса. Когда они снова встречаются, Аттис мутирует и превращается в гигантскую «каплю». Игрок в ходе последнего боя должен прорваться к главному терминалу и запустить механизм самоуничтожения, после чего ему придётся добраться до монорельсового вагона и уехать на нем, чтобы не быть уничтоженным вместе с руинами.