Легендарная серия игр об отважной охотнице за приключениями Сэмус Аран добралась и до игровой приставки Wii. Новая глава ее странствий начинается с того, что «Аврора», главный компьютер информационный сети Галактической Федерации, внезапно и полностью выводится из строя вирусной атакой. Вскоре Федерация подвергается широкомасштабному нападению. Сэмус и другие охотники отправляются защищать родину и выясняют, что за нападением стоят не традиционные враги — космические пираты — а темный двойник Сэмус, обладающая мощью, которой Федерации нечего противопоставить... кроме управляемой вами Сэмус номер один!

Отточенные движения Сэмус контролируются с помощью Nunchuk, а прицел энергетической пушки на ее руке наводится с помощью Wii Remote. Видя мир Metroid Prime 3 через глаза Сэмус и держа в руках инновационные контроллеры, игрок впервые в истории трехмерных шутеров чувствует себя по ту сторону экрана.