Пять лет назад Карл Джонсон сбежал из Лос-Сантоса – мегаполиса, погрязшего в уличных войнах, наркоторговле и коррупции. Обители кинозвезд и миллионеров, а также наркодилеров и гангстеров... Время действия игры – начало 90-х. Карл вынужден вернуться в родной город, но и дома все паршиво: мать погибла, брат с сестрой рассорились, а друзья детства – по уши в неприятностях. Кроме того, продажные копы вешают на Карла недавнее убийство полицейского. Теперь, чтобы обезопасить себя и близких, придется объездить чуть ли не весь Сан-Андреас.