История игры Prison Break: The Conspiracy основана на первом сезоне телесериала Prison Break (Побег из тюрьмы). В сериале рассказывается о молодом инженере Майкле Скофилде и его плане спасти своего брата Линкольна Барроуза, которого ни за что обвинили в убийстве и приговорили к смертной казни в тюрьме Fox River.
Однако в игре вы будете управлять персонажем, которые никогда не появлялся в сериале, Томом Пакстоном. Он является агентом «Компании» (The Company), главной злобной организации сериала Prison Break. Его миссией является пробраться в тюрьму и доложить компании о попытках Линкольна сбежать.

Prison Break: The Conspiracy – стелс-экшен с элементами рукопашного боя. Большая часть игры проходит за выполнением Пакстоном поручений других заключенных. Чаще всего такие задания заключаются в том, чтобы пробраться незамеченным охранниками и другим персоналом тюрьмы до определенного места. Если протагониста засекают, игра возвращается к чекпоинту и приходится проходить этап заново. В промежутках времени между миссиями можно посещать тренажерный зал, делать татуировки и сражаться с другими заключенными за деньги и другие призы.