Действие Vampire Rain происходит в пригороде Лос Анджелеса, где прочно обосновались вампиры, причастные к пропаже людей. Главный герой — спецназовец Джон Ллойд — направлен в район для зачистки местности от нечисти. Ненастье, разыгравшееся над городом, должно сыграть Джону на руку и ослабить вампирские способности его врагов. Vampire Rain — хардкорный стелс-экшн: противники, наделенные сверхчеловеческими способностями, чрезвычайно сильны и расправятся с вами за пару ударов, если обнаружат. Более того, первую треть игры в вашем распоряжении не будет ни одного пригодного для уничтожения тварей оружия, но и после этого придется дважды подумать, перед тем, как ввязываться в бой. Вампиры, маскирующиеся под обычных людей, патрулируют улицы, поэтому, чтобы избежать схваток, игроку придется искать обходные пути, нередко пролегающие по крышам и переулкам. Будучи обнаруженным, игрок не сможет скрыться от преследования, поэтому успех миссии зачастую зависит от выбора правильного пути, гарантирующего отсутствие прямых контактов с врагом.